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ag电投官网Alzheimers病脑干病理学改变与症状学相
发布时间发布时间:2020-08-28 06:43

  作者:广州医科大学研究生院(张鸿,何英杰,吉晓曦);海南省第三人民医院神经外科(陈晓光)

  Alzheimers病(AD)是最常见的痴呆症,约占所有病例的60%~90%,是一种以进行性认知功能障碍和精神行为损害为特征的慢性神经系统退行性病变,主要表现为记忆、思维、空间定向和言语障碍,以及情感结构紊乱。本病独特的病理特征为β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑神经细胞外聚集形成老年斑,Tau蛋白过度磷酸化导致脑神经细胞内神经原纤维缠结(NFT)以及随之造成的神经元及突触丢失。

  Braak分期为经典的AD患者病理改变,共分为六期,Ⅰ期病理改变主要发生于内嗅皮质,Ⅱ期病理改变波及到海马,Ⅲ-Ⅳ期病理改变影响到颞叶、额叶、顶叶皮质,Ⅴ-Ⅵ期最后影响到新皮质和初级感觉和运动区的新皮质。与之相对应的影像学改变表现为颞叶内侧,海马结构,内嗅皮质和海马旁回的灰质体积减少。

  然而,通过对早期AD患者尸检脑病理研究中发现某些脑干核团(如中缝背核)也发生了AD特征性病理改变。由于脑干核与多种皮质结构相连,调节多种自主神经,认知和行为功能,因此提出假设脑干内某些核团的病理改变可能是神经系统发生退行性变的起源。且有研究表明,神经元丢失不仅发生在海马CA1区,齿状回,下托和内嗅皮质层,在疾病的晚期还将影响整个大脑,包括嗅球、杏仁体、迈内特基底核、黑质、蓝斑和中缝背核。例如,在AD的早期,脑干神经变性可能导致不稳定的睡眠模式和情绪障碍。

  同时,AD协会国际会议2018年临床实践指南认为AD相关痴呆等神经退行性疾病会导致一系列行为和认知症状,从而改变情绪、焦虑感、睡眠习惯和性格,且这些变化在AD和相关痴呆的记忆和思维症状出现之前往往更显而易见。

  神经原纤维改变及Tau病理学对AD患者脑干的影响已受到越来越多的关注。早在20世纪60年代,有关老年性痴呆的研究就已经认识到Isodendriticcore(IC)网络对AD中NFT病变的易损性,表现为中缝背核,蓝斑和黑质以及下丘脑中NFT的积累。在Aβ积聚或认知能力下降之前,IC网络对NFT的易损性会直接影响大脑的神经化学平衡,因为这些结构是调节神经递质的主要来源。

  在过去几年中,临床和动物研究发现,在与IC网络相关的皮质下核中发现了NFT沉积,这些NFT的发现甚至早于横嗅皮质。同时,有研究指出脑干神经元甚至可能是AD中斑块形成的引发剂,聚集的Aβ种子最初产生于脑干神经元的神经末梢,这些脑干神经元再投射到容易发生AD病理学改变的大脑区域(如大脑皮质,海马体)中;随后这些种子会引发细胞外Aβ进一步聚集成斑块。此外,在银染或Tau免疫染色的脑干组织切片中显示出神经元丢失,且中缝核、蓝斑、黒质致密部和脚桥核也出现AD相关的Tau细胞骨架变化。脑干的神经元丢失及Tau病理学改变可能对AD具有较大的临床和病理生理学意义。

  脑干是连接前脑、脊髓以及小脑之间的主要解剖结构,包括中脑,脑桥和延髓。脑干的灰质包括颅神经核、网状结构和脑桥核,而白质则包括连接皮质与周围神经和脊髓纤维束。脑干是上行的多巴胺能(即中脑黑质致密部和腹侧被盖区)、胆碱能(即中脑脚桥核的紧密部分)、去甲肾上腺素能(脑桥蓝斑核)和5-羟色胺(5-HT)能(即中脑和脑桥中缝核)投射系统的起源,也是下行的5-HT能(即延髓中缝核)系统的归属地。

  IC网络构成皮质下系统,广泛地对应于脑干的网状结构区域,主要包括蓝斑,中缝背核和黑质,以及迈内特基底核;IC神经元通过合成胺能和胆碱能神经递质进而向皮质上行投射来调节体内的平衡和行为。所以脑干和相互连接的大脑区域保持高度整合协作对于控制皮质和间脑中的神经活动以及调节睡眠/觉醒周期是必不可少的,且脑干对于各种运动神经元,重要的自主神经,动眼,前庭,听觉,消化和躯体感觉功能的表现也是至关重要的。因此,一旦脑干发生变性,可能会损伤神经网络,进而导致患者出现精神行为症状。以下分别对AD患者脑干核及脑干皮质的病理改变及相关临床症状进行阐述。

  中缝核含有最大的5-HT能神经元群,其主要功能是向大脑其他部位释放5-HT递质。5-HT系统几乎涉及到所有类型的基本生理行为,包括食欲、睡眠、情绪、认知及运动和神经内分泌功能。在神经递质中,5-HT与情绪和焦虑障碍的病理生理密切相关。随着疾病的发展,中缝背核对AD的易损性以及NFT负担的增加已得到证实,中缝背核变性可能部分地导致了AD前驱期情绪障碍的发生。特别是中缝背核病理学、5-HT去神经支配与AD患者的行为改变之间存在着相关性。

  研究发现,超过20%的Braak0期个体和100%的BraakⅠ期个体在中缝背核中可检测到NFT,中缝背核发生的这些病理改变甚至早于横嗅皮质区,这表明在AD早期中缝背核便受到了病理学的影响。在Gallyas-Braak银染色和AT8免疫染色的脑干组织切片上进行AD相关脑干Tau病理学的第一个详细横断面研究,明确地证实了AD早期的脑干影响,其中包括5-HToral中缝核的所有部分(即中脑和脑桥中缝核)以及尾部中缝核(即髓质中缝核)。

  Oral中缝核及其上行的5-HT投射的损伤已经被认为是导致AD患者一些非认知疾病症状发生的原因。应用色氨酸羟化酶免疫组织化学作为5-HT神经元合成标记物的研究表明,AD脑样本(BraakⅤ和Ⅵ期)已经显示中缝背核和中缝中央核中5-HT神经元数量减少,而5-HT神经支配、5-HT转运体和色氨酸羟化酶的缺乏可能导致AD患者的焦虑和清醒/睡眠周期的改变。因此,中缝背核中上行5-HT递质系统中的功能障碍可能会导致睡眠改变和精神行为症状的发生,这解释了为何AD患者会经常出现清醒/睡眠周期紊乱、睡眠模式变化、抑郁以及情感控制不足等非认知缺陷。

  蓝斑是大脑去甲肾上腺素合成的主要部位。蓝斑可将去甲肾上腺素能神经元投射扩散至整个大脑皮质,调节关键的行为和生理过程,包括觉醒和注意;同时在学习,工作记忆和认知控制方面也发挥重要作用。Braak及其同事发现,在其他结构之前甚至在任何临床症状或淀粉样蛋白病理学表现明显之前,Tau病理就已经存在于蓝斑中,且在非常早的Braak&Braak阶段,蓝斑中出现NFT及其前体也证实了蓝斑是脑内几个对神经原纤维变性较敏感的区域之一。

  有研究报道脑干蓝斑是第一个发生神经纤维改变的区域,且蓝斑会随着AD的严重程度而逐渐萎缩变性。而变性的蓝斑神经元会显示出特征性的形态和化学变化,包括细胞体肿胀,树突收缩以及胺能传递耗尽。由于蓝斑通过去甲肾上腺素投射对维持觉醒状态和心理健康有重要作用,因此,在AD前驱期患者会出现非认知症状包括睡眠/觉醒周期的中断、缺乏警觉性,以及包括抑郁症在内的情绪障碍。

  此外,有研究纳入165例完成一系列认知测试,并在死亡时进行脑部尸检,以检测脑干中蓝斑和其他胺能核的神经元密度,发现只有蓝斑神经元密度与认知功能下降有关。随后,Kelly等利用酪氨酸羟化酶免疫组化估计去甲肾上腺素能神经元的数量,观察到蓝斑内的酪氨酸羟化酶免疫反应性神经元从无认知障碍到遗忘型轻度认知障碍到轻度/中度AD呈逐步递减。

  与临床发现一致,对AD动物模型的研究表明,蓝斑病理学改变和去甲肾上腺素水平的下降易导致神经毒性,抑制抗炎反应并对认知产生负面影响。这同时说明蓝斑的萎缩变性和皮质NFT积累增加与AD的严重程度和持续时间呈正相关。因此,蓝斑去甲肾上腺素能的弥漫性皮质投射病理改变被认为在痴呆综合征、睡眠/觉醒周期功能障碍,注意力缺陷及AD患者抑郁症的发病机制中发挥重要作用。

  黑质是位于中脑基底的一个小脑区,它包括由多巴胺能神经元组成的致密部和由GABA能细胞组成的网状部两个子区;黑质包含大脑中最大的多巴胺能细胞网络,涉及到运动,情感和认知行为的调控。致密部的神经元通过向基底神经节和皮质的上升投射释放多巴胺来调节奖赏,成瘾行为和运动;相反,来自邻近腹侧被盖区的多巴胺能神经元通过与伏隔核和内侧颞叶的连接来调节认知过程。

  一般情况下,中间-纹状体通路的病理改变通常与锥体外系运动障碍的发生有关,而中间-皮质-边缘通路的参与则是认知和行为的标志,这二者都可能参与AD的进展。AD患者黑质病变已在临床和神经病理学研究中充分得到证实。研究发现,黑质可能参与AD患者锥体外系综合征(EPS),如运动迟缓,肌肉张力过高和步态困难。

  随着AD的进展,EPS征象的发生率增加,并与α-突触核蛋白聚集,过度磷酸化的Tau聚集和多巴胺能神经元丢失相关,其中黑质中神经元纤维缠结的多少与AD的严重程度及病程进展呈正相关。EPS通常与神经精神症状(包括抑郁,幻觉和认知功能减退)相似,可能反映多巴胺神经传递障碍。冷漠是AD的一种常见行为症状,其原因在于黑质纹状体上行投射的缺陷,这种缺陷介导了动机和寻求奖励行为。

  与IC网络中的其他细胞核相比,黑质中很少出现严重的细胞丢失,有研究显示与对照组相比,AD患者黑质的T1高信号的体积趋于轻度降低,这表明AD患者的黑质中仅存在一个较小程度的神经元丢失。最近研究表明,多巴胺能系统还可能参与认知衰退的发生,其通常可以预测快速进展形式的AD。因此,AD患者黑质的病理改变可导致相关的症状出现,如冷漠或执行功能下降,以及EPS的发生。

  Rüb等对AD患者脑干研究还表明,这种病理学改变也经常出现在AD患者的各种脑干灰质中,并被整合到人脑的特定功能系统(即听觉、动眼神经和自主神经系统)中。在AD患者的听觉系统中,下丘,上橄榄核和耳蜗背核的神经元参与神经纤维病理学改变。此外,在AD患者的眼球运动脑干网络中,这些病理学改变严重影响突触神经元对中脑内侧纵束头端间质核的垂直扫视,并参与埃-韦二氏核的胆碱能神经细胞控制瞳孔反射。同时,在中央和中脑导水管周围灰质、臂旁核,巨细胞网状核,迷走神经背核和孤束核等自主神经结构中也观察到一致且显著的神经纤维病理改变。

  综上所述,AD患者脑干的病理改变为各种难以理解的疾病症状提供了充分的解释。例如,中脑和脑桥的oral中缝核对调节睡眠/觉醒周期和睡眠模式至关重要;蓝斑去甲肾上腺素能的弥漫性皮质投射病理学在认知功能下降,注意力缺陷及AD患者抑郁症发病机制中发挥重要作用;而黑质致密部多巴胺能已被反复用于解释AD患者的淡漠和迟发性帕金森EPS。此外,听觉功能受损、瞳孔扩张及植物神经功能紊乱等也与AD患者的脑干受损有关。因此掌握AD患者脑干病理学改变不仅有助于更好的了解AD的神经病理学机制,而且能够更好的解释AD患者在不同临床阶段出现的相应症状。

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